关键词：AKK菌、AKK菌格林汁

高血脂症是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等。一般高血脂的症状多表现为：头晕、神疲乏力、失眠健忘、肢体麻木、胸闷、心悸等，还会与其他疾病的临床症状相混淆，有的患者血脂高但无症状，常常是在体检化验血液时发现高脂血症。 另外，高脂血症常常伴随着体重超重与肥胖。

研究结论：

荷叶碱的摄入通过调节HFD（高脂饮食习惯）小鼠肠道微生物群落中AKK菌等有益菌的丰度，从而抑制血糖或者血脂的水平，能起到间接改善高脂血症的作用。

研究背景：

肠道微生物群是代谢性疾病的新药靶点，尤其是对那些口服生物利用度低的人群。生物可用度低的荷叶碱在低剂量下具有抗多脂的作用。在本研究中，我们旨在探讨肠道微生物群在荷叶碱抗多脂作用中的功能，并且确定可能赋予治疗作用的关键细菌靶点。

荷叶碱处理显著并且剂量依赖性地抑制高脂饮食习惯HFD引起的增重，比药物辛伐他汀（2.6mg/kg）更有效。血清参数表明口服辛伐他汀和荷叶碱能显著降低血清脂质水平，表现出明显的抗高脂作用。而7.5-30 mg/kg的荷叶碱与抗生素结合后，荷叶碱的有益作用被大幅度地抑制。抗生素能减少肠道微生物，因而大大消除了荷叶碱对HFD引起的肥胖症的预防作用。

图1 (左) 荷叶碱对HFD引起增重的影响。（A）没有抗生素处理的小鼠的体重曲线。（B）抗生素处理后小鼠的体重曲线。（C） 体重增加量。

图2（右）荷叶碱对血脂和葡萄糖水平的影响。（A）血脂图谱（n = 9）。（B）每组在OGTT时间点0处的血糖水平（n = 8）。（C）没有抗生素处理的小鼠的OGTT曲线（n = 8）。（D）使用抗生素处理的小鼠的OGTT曲线（n = 8）。（E）葡萄糖 AUC （n = 8）

接下来，我们通过抗生素消除肠道微生物来评估肠道微生物群参与荷叶碱的降脂作用，并比较荷叶碱在常规和抗生素诱导的伪无菌小鼠中的作用。去除肠道微生物群后可以消除荷叶碱的抗过脂作用，但不能消除核素的抗高血糖作用。抗生素抑制了荷叶碱缓解肝硬化的作用。

全宏基因组鸟枪法测序揭示了各种药剂引起的微生物群落的变化。PCoA表明，HFD 显著改变了肠道微生物群的整体结构。然而，辛伐他汀对肠道微生物结构没有影响，而荷叶碱剂量依赖性地将肠道微生物群落转移到正常状态。荷叶碱对肠道微生物群的调节作用基本上被抗生素消除。与对照相比，HFD显著改变了肠道微生物的组成，有益菌显著减少（如Akk菌和双歧杆菌），而伺机性菌显著增加 （如螺杆菌、链球菌和粘膜菌）。辛伐他汀处理对肠道细菌的组成影响不大，这与它的药理机制一致，而口服荷叶碱显著改变了肠道微生物群。荷叶碱最引人注目的调节是Akk菌的恢复和乳酸菌的减少，在口服荷叶碱后，HFD组Akk菌和单形拟杆菌的下调被显著逆转，在HFD +NF15组中，Akk菌的丰度增加了99倍。这两个菌种被报道可以有效预防HFD诱发的高脂血症。特别是Akk菌，因荷叶碱而大量增加，表明它们在荷叶碱抗超脂作用中发挥了关键作用。

图3 (左上) 荷叶碱对肝硬化症的影响。（A） 肝组织油红 O 染色。（B） 肝脏中的脂质含量。（n =9）

图4（右上）荷叶碱对肠道微生物群的多样性和整体结构的影响。肠道微生物的多样性由shannon指数（A）和simpson指数（B）衡量。（C） PCoA。（n =9）

图5（左下）荷叶碱对肠道微生物丰度的影响。（A） 肠道微生物群落中主要属的丰度特征。（B） 各群体之间显著差异的关键属的定量丰度。（C） 由荷叶碱显著调节的特定肠道菌种。（n =8）

小知识点：

Akk菌在2004年荷兰瓦赫宁根大学微生物学实验室的研究者们 Muriel Derrien 等人从人类粪便中鉴定出了一种新的粘液降解菌：

Akkermansia muciniphila（ A. muciniphila，嗜粘蛋白-阿克曼氏菌，本文简称为Akk菌）。

它以瓦赫宁根著名微生物生态学者 Antoon D. L. Akkermans（1941-2006）博士的名字命名。

文章英文原文详见：

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