关键词：AKK菌、AKK菌格林汁

随着对肠道菌群研究的深入，宿主与肠道微生物互利 共生的关系引起了广泛的关注。肠道菌群是机体的重要组 成部分，种类复杂，包括细菌、真菌、病毒和原生生物， 能够参与宿主多方面的生理活动功能，对肠道菌群特征的 研究是目前生物医学的重点研究方向之一。有报道证明了 肠道菌群调节肠道的各方面功能，以"后天获得的器官” 的角色维持并修护肠屏障的完整性，维护并调控免疫系统 的正常发育和活动等。严重的肠道菌群紊乱能引起肠易激综合征、炎性肠道疾病和肝性脑病等相关疾病发生，其对大脑产生的影响与肠一脑轴途径密切相关。爱非克生物科技科研团队也在积极的探索AKK菌的相关研究领域。

2004年，荷兰瓦赫宁根大学微生物学实验室的研究人员从健康成年人类粪便中分离鉴定出了一种新的黏液降解菌：Akkermansia muciniphila (A. muciniphila, AKK 菌)， 它以瓦赫宁根著名微生物生态学者Antoon D. L. Akkermans (1941-2006)博士的姓名而命名。AKK菌在肠道内的共生细菌中，因其促进健康的作用而引起人们越来越多的兴趣，作为一种潜在的益生菌被越来越多的研究证实其具有广阔的医疗应用前景。越来越多的研究表明，AKK菌可发挥益生菌作用，在糖尿病、肝脏疾病、心血管疾病、炎症性肠病、神经退行性疾病等疾病中都发现其丰度降低。此外，在抗癌免疫中或许也发挥着关键作用，但背后作用机 制需要继续进行深入研究。AKK菌或许有绝对的实力成为改善中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、渐冻症、孤独症、 肥胖、脂肪肝、II型糖尿病及其他代谢系统紊乱疾病的潜在靶点。

1. AKK菌的概况

1. 1 AKK菌的生理特性及定植情况

AKK菌属于疣微菌门、疣微菌纲、疣微菌目、疣微菌 科中被培养出来的第一株细菌，多表现为椭圆形、无鞭毛 的形态，是不产芽弛的革兰氏阴性厌氧细菌，单细胞长轴 为0.6 Pm-1.0 um,可单独或成对生长，在含有黏蛋白的培养基中还可抱团生长。菌落呈现白色菌膜，菌落之间通过丝状结构相连接，单菌落大小约为0.7 mm,是人类肠道 微生物群最丰富的成员之一。正常情况下，占人类肠道微 生物总量的0. 5%-5%,也在包括啮齿动物在内的许多动物 的肠道中普遍存在，有研究表明小鼠的AKK菌主要在结 肠黏液层活动。通过由三个发酵器构成的体外模拟肠道环 境的装置进一步探究发现，AKK菌在结肠的定植量高于在小肠的定植量。在横结肠和降结肠里有大量AKK菌的 定植，而在升结肠没有发现AKK菌的定植。作为典型肠 道厌氧菌，AKK菌可以分解一种主要在结肠产生和分解的糖蛋白，称为黏蛋白，从而为其他细菌在机体缺乏其他聚 糖时提供糖源等营养成分，进一步获得了生态优势。

1. 2 AKK菌的时间动态变化

AKK菌在人类从婴儿到老年的生命周期中广泛存在， 其丰度呈现出一定的变化规律。经过研究证实，AKK菌在婴儿期就有定植，在一年内上升至接近成年人的水平，并且随着年龄的增长，老年人体内的AKK菌定植量呈现下 降趋势。此外，母乳可能是婴幼儿肠道中AKK菌最早的来源，据报道母乳可作为AKK菌转运的载体，在哺乳的生命阶段，AKK菌用主动耐酸系统及降解新生儿胃中人乳低聚糖的能力，可以成功地定植于胃肠道，这解释了它在 新生儿胃肠道中就存在的现象。

2. AKK菌对肠道疾病的影响

AKK菌或AKK菌的外膜蛋白Amuc 1100可以重塑免疫景观，以减轻炎症相关的肿瘤发生。AKK菌作为肠道稳态的关键调节因子可能是结肠炎IBD和结直肠癌CAC的 一个有前途的治疗靶点。

2.1预防肠癌

结直肠癌(colorectalcancer, CRC)是全球第四大癌症相关死亡原因，肠道内动态平衡的维持依赖于微生物、肠 道上皮和宿主免疫系统之间的协同作用，CD8+结肠浸润 性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)被认为是抗肿瘤免疫的主要 细胞介质，也是CRC的预后指标。研究表明口服灭活的AKK菌或是AKK菌的外膜蛋白Amuc_1100,可通过调节 CTL的比例，同时影响程序性死亡配体T (Programmed Death-Ligand 1, PD-1)的表达来改善结肠炎，通过降低结肠上皮细胞中YH2AX的表达，裂解的Caspase 3酶和 ki67的表达，从减轻DNA损伤、减少细胞凋亡和抑制肿瘤细胞异常增殖来预防肠癌的发生。

2.2缓解结肠炎症

溃疡性结肠炎UC患者粪便中的微生物组成与健康人显著不同。位于肠道粘液层的AKK菌作为一种有益菌， 能显著改善宿主肠道炎症。研究发现，其含量在溃疡性结 肠炎和DSS所致结肠炎小鼠中明显减少，且会随着肠炎的 发展而逐渐递减，AKK菌通过微生物与宿主的相互作用， 保护肠道上皮屏障功能，降低相关炎症细胞因子的水平， 或通过改善微生物群落，可以减轻黏膜炎症，结果提示 AKK菌可能是一种潜在改善结肠炎的益生菌制剂。

2.3调节肠道功能

5-羟色胺(5-hydroxy trptamine, 5-HT)是一种神经 递质，是调节胃肠道等器官功能的关键信号分子，参与多 种生理病理过程。由于肠道菌群对5-HT生物合成有重要 影响，而 Toll 样受体 2 (toll-like receptor^, TLR2)可以直 接接受肠道菌群的刺激，调节细菌识别和肠道稳态，它们 也可以影响宿主的新陈代谢，因此肠道菌群、宿主TLR2 和5-HT之间可能存在着密切的关系。有研究表明，AKK 菌的外膜蛋白Amuc_1100通过TLR2信号途径促进5-HT 合成限速酶，色氨酸羟化酶1 (Recombinant Tryptophan Hydroxylase 1, Tphl)的表达，进一步抑制5-HT转运蛋 白SERT的表达，从而调节宿主肠道5-HT水平的改变。 Amuc_ 1100可以改善抗生素治疗小鼠的肠道运动，恢复肠 道微生物的数量和种类。这阐明了 AKK菌与宿主相互作 用的潜在机制，并解释了 AKK菌和Amuc_1100改善宿主 肠道功能、增强胃肠动力，恢复肠道微生物的数量和丰富 度，调节炎症和代谢紊乱可能的作用途径。

3. AKK菌丰度的提升

目前研究结果显示肠道菌群的主要影响因素与年龄、 性别、饮食、使用的药物例如抗生素以及粪便硬度(stool consistency)密切相关。通过饮食或特定的营养干预，例如已经得到广泛研究和证实的双歧杆菌(bifidobacterium)、 乳酸杆菌(Lactobacillus)及粪肠球菌(Ehterococcus faecalis)等传统益生菌对潜在益生菌群增加、维持肠道菌群平衡、减少菌群失调发挥重要作用。补充AKK菌不仅可以改善酒精性肝病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗等病症, 甚至可以提髙某些癌症的免疫治疗效果，因此，提髙机体 AKK菌的丰度的相关研究具有重要意义。在动物研究中发现，使用不同的物质干预可以显著改变肠道中AKK菌的定植量。

3.1饮食调节

在饮食中增加某些食物可能增加AKK菌的数量从而对人体健康具有益处。例如短链碳水化合物(F0DMAP) 饮食、一种富含鱼油中3-3多不饱和脂肪酸的饮食和热 量限制(CR),其中F0DMAP饮食包含可发酵的寡糖、 双糖、单糖和多元醇的一类新食物的饮食方法，包括果糖 (多见于水果和甜味剂)、乳糖(多见于乳制品)、果聚 糖(多见于小麦产品)、低聚半乳糖(多见于豆类)、多 元醇和糖醇(多见于水果和人工甜味剂)等。两项以人类 为研究对象的研究发现，饮食中的F0DMAP与不同患者 或健康受试者中AKK菌的丰度呈正相关，但是，目前尚 不清楚低F0DMAP饮食和髙F0DMAP饮食引起的AKK 菌丰度的变化是否归因于这种饮食方式中的寡糖的含量。 另有研究表明像金银花和食用真菌等在亚洲作为临床药物 使用的中草药对人体健康发挥重要的保健作用外，也能增加肠道中AKK菌的数量乳此外，膳食多酚的抗氧化和 抗菌活性都有可能改变肠道微生物区系生态，一项研究表明，红茶或红酒葡萄提取物都含有复杂的膳食多酚混合物, 显著促进了 AKK菌在离体肠道微生物生态系统，即在模拟肠道微生物生态系统丰度的增加。肠道中的AKK菌会 受到机体摄入物质的影响，提示了通过调控食物摄入来调 节肠道中AKK菌从而促进机体健康的可能性。

3.2药物调节

临床使用的药物也能影响AKK菌的数量，二甲双服 是临床上常见的一种抗糖尿病的药物，研究发现二甲双弧 能够增加髙脂饮食小鼠及正常饮食小鼠的肠道内AKK菌 的数量。并且体外实验也发现，在脑心浸液培养基中加入 二甲双弧能显著刺激促进AKK菌的生长。然而治疗胃酸过多的药物质子泵抑制剂一奥美拉哩，被发现能显著降低肠道内AKK菌的数量。培养的AKK菌株MucT培养物对 万古霉素和甲硝哩具有抗性。在暴露于治疗剂量万古霉素 的成年志愿者的微生物群中，也观察到更高丰度的AKK 菌。同样，在服用8 -内酰胺6天后，在一名患者中观察 到AKK菌的增加，达到总细菌的6%。

3.3益生菌与益生元

某些益生菌也可以提高AKK菌的丰度，一项动物实 验研究发现口服鼠李乳杆菌LMG S-28148和动物双歧杆菌亚种的混合物乳酸菌LMG P-28149持续14周使高脂 肪喂养的DI0小鼠粪便含量中的AKK菌丰度增加了大约 100倍。在该项研究中，体重增加与AKK菌丰度呈显著负 相关，这与其他干预研究有一致结论，这种混合益生菌对 AKK丰度提升的有效性令人惊讶地与在同一小鼠模型上 直接补充AKK菌的效果可相媲美，尽管其中机制尚不清楚。除了本身存在于人体肠道内的益生菌对AKK菌的的 益生作用，还有作为膳食补充剂的益生元辅助益生菌的生 长繁殖，也给益生菌提供能量，对AKK菌的数量有重要 影响。有多项研究一致表明口服一种常见的益生元低聚果 糖(Fructooligosaccharide, F0S),可促进 DIO 和 ob/ob 小鼠以及Sprague-Dawley大鼠模型肠道AKK菌的丰度。

对D10小鼠进行高脂饮食持续8周，导致粪便中AKK菌 减少100倍。然而，补充F0S益生元持续8周，使其浓度 完全恢复到与标准饮食喂养的小鼠相当的水平，且F0S提 升AKK菌丰度的益生元作用在ob/ob小鼠身上体现的更为 显著，关于益生菌与益生元对肠道微生物区系AKK菌的 影响的信息非常有限，AKK菌与它们之间的相互作用值得进一步研究。

3.4植物天然产物

某些植物代谢的天然化合物也可以提高AKK菌的丰度，一项动物实验研究发现给3周龄C57BL/6雄性小鼠日 粮中加入10%的食用亚麻籽，饲喂3周，粪便中普氏菌属 相对丰度增加20倍，AKK菌相对丰度减少30倍。结肠中 AKK菌丰度减少10倍。对8周龄C57BL/6J雄性小鼠，饲喂含褐藻多糖(来源于海带和泡叶藻)的高脂日粮共16周， 发现有利于AKK菌相对丰度增加。

熟大黄作为一种药食同源的植物，用于治疗便秘、黄疸、消化道出血和溃疡。研究表明，大黄提取物改变了标准饮食(AIN93M)喂养的DI0小鼠的肠道微生物群。给予 DI0小鼠补充大黄提取物(标准AIN93M饮食中的0. 3%, 持续17天)将AKK菌的相对丰度增加至粪便总细菌的 38.9%,还改善了肠道稳态和酒精引起的肝脏氧化应激和 炎症。此外，有研究证明金银花、黄苗、连翘叶等药食同 源植物单体及其有效成分均可显著提髙AKK菌丰度。

4展望

在动物和人类身上发现AKK菌与代谢和免疫疾病的 强烈相关性提示了 AKK菌是一种潜在的可以改善人体健康的益生菌。定植于肠上皮表面的AKK菌对机体的健康 具有重要的作用，因为AKK菌定植于肠道的黏液层，有助于维持机体肠道内环境的稳定，恢复肠道菌群的多样性。 而使用AKK菌进行动物干预的实验也证明了 AKK菌的良好疗效，有益作用体现在降低宿主异常产生的炎症因子， 减少凋亡信号表达、增加抗凋亡因子表达、调节菌群代谢、 影响“肠-肝轴”及“脑-肠轴”等。然而，也有关于 AKK菌相反作用的报道，提示了我们需要更多详细深入地 研究AKK菌与机体的关系。

肠道疾病与肠道菌群有最直接的关系，肠道菌群被 认为在肠易激综合症(Irritable Bowel Syndrome, IBS),炎 症性肠病(Inflamnatory bowel disease, IBD)和结直肠癌 (colorectal cancer, CRC)的发生和发展中至关重要，尤其 是丰富的AKK菌与肠道菌群充分相互作用，在维持肠道 屏障完整性和肠道微环境稳态中起重要作用。肠道微生物作为新的治疗靶点和方向为人类的健康带来了希望因此， 通过多种手段实现AKK菌的数量可控，对人类和动物机 体趋向于更加健康有着重要意义。

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